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李雄教授课题组与中科院上海营养与健康研究所秦骏教授合作发现组蛋白甲基转移酶WHSC1调节抗肿瘤免疫的分子机制

4月15日,我院李雄教授课题组与中国科学院上海营养与健康研究所秦骏教授合作的研究论文“Histone methyltransferase WHSC1 loss dampens MHC-I antigen presentation pathway to impair IFN-γ–stimulated antitumor immunity”在国际学术期刊The Journal of Clinical Investigation(中科院一区,影响因子14.808)发表。该研究发现了组蛋白甲基转移酶WHSC1(Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1)具有通过调控抗原呈递影响抗肿瘤免疫的功能。
IFN-γ刺激的组织兼容性复合体Ⅰ类分子(MHC-Ⅰ)抗原呈递是发挥抗肿瘤免疫的核心机制。然而,持续的IFN-γ信号却促进了肿瘤细胞表面程序性死亡配体PD-L1检查点通路,从而抑制抗肿瘤免疫。如何避免IFN-γ抑制抗肿瘤免疫,增强其抗肿瘤免疫成为近年来的研究热点。

本研究发现,在结直肠癌细胞中敲低WHSC1下调了MHC-1的表达,减弱了抗肿瘤免疫,同时也削弱了IFN-γ信号启动的抗肿瘤作用。但意外的是, 敲低WHC1在不影响PD-L1表达的情况下,减弱了免疫检查点阻断产生的抗肿瘤免疫。随后,本研究利用Apcmin/+小鼠模型、结直肠癌类器官和移植瘤等模型,进一步发现WHSC1的缺失通过非细胞-自主机制促进了肿瘤进展。在分子机制上,IFN-γ/STAT1信号轴启动了WHSC1基因表达。随后,WHSC1通过与NLRC5蛋白质相互作用,被招募至MHC-Ⅰ相关基因启动子区域,并促进该区域的H3K36产生二甲基化修饰,从而促进MHC-1基因表达,但是对PD-L1的基因表达没有影响。通过患者队列分析发现,WHSC1与MHC-1的高表达、肿瘤内T细胞浸润程度、以及疾病的良性转归呈正相关关系。本研究揭示了WHSC1通过IFN-γ 信号促进结直肠癌细胞表面的抗原呈递,抑制肿瘤进展的分子机制,并为在抗肿瘤免疫治疗中需要提高 WHSC1表达以保证治疗的有效性提供了理论依据。
李雄教授课题组长期致力于恶性肿瘤分子机制研究和新药研发,近五年以通讯作者在J Clin Invest. (影响因子14.808)、J Exp Clin Cancer Res. (2篇,影响因子11.161)、Oncogene(影响因子9.867)、Cancer Lett. (影响因子8.679)、Cell Death Dis.(3篇,影响因子8.679)等杂志发表高水平论文20多篇。李雄教授课题组与秦骏教授保持长期的研究合作关系,我院医学科学研究中心彭玉冲博士为本文的共同作者。
供稿/来源:  |  初审/编辑:  |   审核:  |  审核发布:  |  时间:2022/4/29
 
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